Prescription quotidienne (et non hebdomadaire) de Méthotrexate

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Prescription quotidienne (et non hebdomadaire) de Méthotrexate : aplasie suivie de décès

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  • Surdosage médicament

Le surdosage médicamenteux représente un véritable risque pour le patient, pouvant mener à des dommages irréversibles.

Voici le cas d'une femme de 78 ans décédée d'une intoxication au Méthotrexate® suite à une erreur de prescription du médecin.

  • Médecin
Auteur : Dr Christian SICOT / MAJ : 03/10/2019

Cas clinique

Une femme de 78 ans (née en 1930) est suivie pour une polyarthrite rhumatoïde depuis 23 ans. Son dernier traitement associe corticoïdes et méthotrexate®. La posologie du méthotrexate® est de 4 comprimés à 2.5 mg par semaine.

Le 31 mars 2008, la patiente est hospitalisée dans le service d'orthopédie et de traumatologie du centre hospitalier de X., proche de son domicile, pour une fracture de la diaphyse fémorale droite, suite à une chute à son domicile.

Le compte-rendu opératoire, en date du 2 avril 2008 fait état d'une fracture à l'union tiers moyen-tiers inférieur du fémur droit à trait oblique long. Le traitement comporte la mise en place d'un clou supra-condylien. Le dossier d'anesthésie mentionne que le traitement en cours comporte du Cortancyl® (8 mg/j) et du méthotrexate®. Il n'est pas retrouvé de prescription de méthotrexate® pendant l'hospitalisation dans le service d'orthopédie. Le jour de l'admission, la NFS montre une hyperleucocytose à 14 500 GB /mm3 dont 91 % de polynucléaires neutrophiles et des plaquettes à 280 000/mm3. Sept jours plus tard, la leucocytose est revenue à la normale. L'évolution étant favorable, la patiente est transférée au bout de 8 jours en rééducation.

Du 10 avril au 25 juin 2008, la patiente séjourne dans un centre de rééducation fonctionnelle. Si la fiche de traitements médicamenteux mentionne la prescription de Cortancyl® (8 mg/ le matin), il n'est pas retrouvé de prescription de méthotrexate® pendant l'ensemble du séjour. En raison de l'apparition de troubles du comportement, la patiente est transférée au centre hospitalier de Z. pour la poursuite des soins. Le médecin qui l'a prise en charge au centre de rééducation mentionne dans le courrier de transfert que la patiente est suivie pour "une polyarthrite rhumatoïde ancienne traitée par corticothérapie" mais ne fait pas état d'un traitement par méthotrexate®.

Du 25 juin au 7 août 2008, la patiente séjourne au centre hospitalier de Z. L'existence de troubles cognitifs est confirmée avec un MMS à 19/30. La patiente est décrite comme "autonome avec déambulateur, persistance de difficultés à respecter les consignes, risque de chute existant mais modéré, à stimuler". Le 3 juillet, un scanner cérébral retrouve une légère atrophie corticale. Le neurologue pose le diagnostic de syndrome démentiel de stade modéré et de type mixte, dégénératif et vasculaire. A noter qu'à partir du 8 juillet, le dossier d'hospitalisation fait état d'une reprise du méthotrexate® 2,5 mg à la dose de 4 comprimés le matin, 1 fois par semaine. L'état de la patiente s'étant suffisamment amélioré pour qu'elle puisse reprendre sa rééducation, elle est re-transférée au centre de rééducation le 7 août 2008.

Lors de sa réhospitalisation, la patiente est prise en charge par le même médecin que lors de son premier séjour. Celui-ci dispose du dossier d'hospitalisation transmis par le centre hospitalier de Z. Néanmoins, dans ses prescriptions, ce médecin mentionne méthotrexate® 2,5 mg , 4 comprimés par jour, le matin. La NFS réalisée à l'arrivée est dans les limites de la normale avec des GB à 5 400/mm3 et des plaquettes à 273 000/mm3.

Le 22 août au matin, soit 15 jours après la reprise quotidienne du méthotrexate®, une NFS est pratiquée en raison d'un pic thermique à 38,5 °C avec encombrement bronchique. Elle montre un taux de GB à 600/mm3 (dont 138 polynucléaires neutrophiles) et une thrombopénie à 22 000/mm3. La CRP est à 311 mg/ml. A 17 h 00, la patiente est admise aux urgences du centre hospitalier de X. avec le diagnostic d'aplasie médullaire fébrile. L'étude du dossier d'hospitalisation du centre de rééducation permet de retenir la responsabilité d'une intoxication au méthotrexate®. La patiente est hospitalisée en chambre "stérile". Le traitement associe une antibiothérapie à large spectre, des transfusions plaquettaires, l'administration d'acide folique. La patiente reste, toutefois, subfébrile avec un encombrement bronchique persistant malgré la kinésithérapie respiratoire.

Elle décède le 30 août 2008.
Absence d'autopsie.

Plainte pénale pour homicide involontaire par surdosage médicamenteux déposée par le frère de la patiente (4 janvier 2009).

Lors de l'instruction judiciaire

Devant le juge d'instruction chargé de l'enquête, le médecin du centre de rééducation ne contestait pas avoir saisi une prescription erronée, et indiquait que : "le système informatique venait de changer, que lui-même souffrait de problèmes de la vue, et qu'il lui était particulièrement difficile de déchiffrer la grille de remplissage ..."

Cette prescription était validée par les deux pharmaciens qui, l’un après l'autre, les deux semaines suivantes, avaient délivré le plateau de médicaments pour la patiente. Tous deux déclaraient qu’"ils n'avaient pas accès au dossier médical de la patiente" et rappelaient qu'une dose de quatre comprimés par jour de méthotrexate pouvait être prescrite, certes exceptionnellement, à des malades atteints de cancer ".

Une infirmière du centre de rééducation affirmait "avoir attiré l'attention du médecin sur l’augmentation du traitement par méthotrexate® prescrit à la patiente, au début de son second séjour" et que le médecin lui avait répondu qu'"il allait vérifier immédiatement dans son bureau". Une infirmière se souvenait de l'interpellation du médecin par sa collègue quant "à un dosage de médicament".

Une troisième infirmière confirmait les faits précédents et indiquait également qu'elle avait attiré l’attention du médecin sur des vomissements de la patiente et son refus de s'alimenter.

Analyse

Ce matériel est réservé à un usage privé ou d’enseignement. Il reste la propriété de la Prévention Médicale, et ne peut en aucun cas faire l’objet d’une transaction commerciale.

Télécharger l'exercice (pdf - 28.46 Ko)

  1. Lisez en détail le cas clinique.
  2. Oubliez quelques instants cette observation et rapportez-vous au tableau des barrières, identifiez les barrières de Qualité et sécurité que vous croyez importantes pour gérer, au plus prudent, ce type de situation clinique. Le nombre de barrières n’est pas limité.
  3. Interrogez le cas clinique avec les barrières que vous avez identifiées en 2 ; ont-elles tenu ?
  4. Analysez les causes profondes avec la méthode ALARM.

Analyse des barrières (pdf - 349.75 Ko)
Analyse détaillée (pdf - 345.08 Ko)

Expertise (février 2011)

Le procureur de la République ordonnait une expertise confiée à trois experts : le premier, chef de service d'hématologie, le deuxième, neuro-psychiatre et le troisième, médecin légiste.

Ces experts rappelaient que " (...) Le méthotrexate® était un médicament dont la dangerosité devait être connue par les médecins et les pharmaciens.

La faute de prescription commise par le médecin du centre de rééducation devait être qualifiée de grave. Les examens biologiques effectués le 22 août au matin et l'état clinique aggravé de la patiente auraient dû conduire, immédiatement, à une hospitalisation d'urgence, le retard ne pouvant qu'aggraver une situation déjà critique
Les causes du décès demeuraient inconnues, et il ne pouvait être établi de rapport de causalité directe entre le décès et la prescription fautive.

On ne pouvait, en effet, exclure la survenue d'un événement intercurrent telle une embolie pulmonaire pour expliquer le décès, mais il ne s'agissait que d'une hypothèse qui ne pouvait être démontrée.

Toutefois, l'état de la patiente lorsqu'elle avait été admise une seconde fois au centre de rééducation s'était suffisamment amélioré et, en l'absence d'effets toxiques du méthotrexate®, rien n'indiquait qu'elle pouvait décéder trois semaines plus tard.

En conclusion, si la cause précise de la mort demeurait inconnue, il était établi que le décès était survenu dans le contexte d'une aplasie toxique grave avec atteinte sévère de l'état général et qu'il existait un rapport de causalité certain, quoiqu’indirect, entre la prescription fautive et le décès. (...)"

Tribunal correctionnel (février 2012)

Pour le tribunal, "(...) Le médecin du centre de rééducation avait commis une erreur dans la posologie d'un médicament spécifique, - le méthotrexate® -, administré à la patiente pour sa polyarthrite. Il avait mal cliqué dans la case informatique de son ordinateur et avait prescrit 4 comprimés par jour dudit médicament alors que, dans son esprit, la prescription devait être de 4 comprimés par semaine.

Cette prescription massive, non habituelle, mais envisageable dans certains cas, n'avait pas attiré l'attention des deux pharmaciens hospitaliers du centre de rééducation.

Le personnel infirmier qui aurait eu des doutes sur la posologie administrée à la patiente n'avait rien consigné dans le registre des soins ou le dossier de la patiente.

Attendu qu'au vu du rapport établi par les experts, il existe un rapport de causalité certain, quoique indirect, entre la prescription fautive du médecin et le décès de la patiente.
Dès lors le tribunal juge qu'il existe un faisceau concordant d'indices factuels et cliniques démontrant que l'erreur d'écriture dans la prescription de méthotrexate® faite par le médecin a contribué au décès de la patiente, à raison d'une toxémie engendrée par une prise excessive d'un médicament réputé pour être extrêmement toxique.

Attendu que les deux pharmaciens hospitaliers ont délivré le médicament suivant une prescription médicale parfaitement régulière, aucune faute dans cette prescription excessive du médecin n'était perceptible par les pharmaciens, dans la mesure où la prescription massive du médicament incriminé est parfaitement possible, notamment dans le traitement de certains cancers.

Le décès de la patiente ne résulte nullement d'une faute des pharmaciens du centre de rééducation. (...)".

Par ces motifs, le tribunal :

  • déclare le médecin du centre de rééducation coupable des faits qui lui sont reprochés mais qu'au vu des éléments du dossier, de la personnalité du prévenu, de l'erreur vénielle constitutive d'une faute pénale, il le dispense de toute peine
  • relaxe les deux pharmaciens du centre de rééducation des fins de la poursuite

Appel du jugement du tribunal correctionnel par le procureur de la République et par le médecin du centre de rééducation (février 2012)

Par arrêt du 22 novembre 2012, la Cour d'appel ordonnait un supplément d'information.

Expertise 2 (mars 2018)

Pour l'expert; professeur de médecine légale, : "(...) En l'absence d'autopsie, il n'était pas possible de déterminer les causes exactes du décès de la patiente.

On peut toutefois évoquer deux étiologies vraisemblables.

D'abord, un syndrome hémorragique de type accident vasculaire cérébral lié à la thrombopénie induite par le surdosage en méthotrexate®. Ensuite, et plus vraisemblablement, une complication infectieuse liée à l'aplasie médullaire induite par le méthotrexate®.

Même si une autre étiologie est possible et que seule une autopsie aurait permis d'affirmer le diagnostic exact, un lien direct entre le décès et l'administration de méthotrexate®  à des doses supra-thérapeutiques à l'origine d'une aplasie médullaire, apparait le plus vraisemblable...

L'erreur de posologie du médecin du centre de rééducation, à l'origine de la survenue de cette aplasie médullaire constitue une faute médicale puisque le médecin doit s'assurer, à la fois d'une prescription correcte, mais il doit également être attentif concernant le suivi et la bonne tolérance des thérapeutiques qu'il prescrit. (...)"

Cour d'appel (septembre 2018)

La Cour rappelait qu' "(...) Au visa des dispositions de l'article 221-6 alinéa 1 du code pénal, la poursuite pour homicide involontaire nécessite l'existence d'une faute et d'un lien de causalité entre la faute et le dommage survenu, soit le décès de la patiente."

La faute :

En l'espèce, l'existence d'une faute commise par le médecin du centre de rééducation a été reconnue dès le début de l'enquête par un défaut de retranscription correcte de la posologie de la patiente lorsqu'elle était réadmise dans son service, de retour du centre hospitalier de Z...

Cette erreur a été qualifiée de faute médicale tant dans les conclusions du premier collège d'experts du 15 février 2011 que dans celles de la seconde expertise, concluant clairement en ce sens, suite au surdosage médicamenteux

Le lien de causalité :

Le lien de causalité entre la faute médicale et le décès doit être soit la cause unique et exclusive soit la cause essentielle ou déterminante de l'atteinte à l'intégrité de la personne.

Comme les deux expertises l'abordent dans une même logique, aucune autopsie n'a permis d'être fixée sur les causes précises de la mort. La Cour ne peut retenir le surdosage médicamenteux comme la cause unique et exclusive du dommage.

En revanche, le lien entre le décès et le médicament est considéré comme certain, dans les conclusions des deux expertises réalisées et son caractère essentiel et déterminant direct peut être retenu au vu des deux étiologies les plus vraisemblables relevées dans la deuxième expertise.

En l'espèce, le médecin du centre de rééducation n'a pas vérifié la posologie du méthotrexate® en dépit des avis des infirmières en charge de la patiente et sans consulter la littérature médicale sur ce sujet, pour respecter les protocoles de soins concernant ce médicament.

Ainsi, le choix décisionnel fait par le médecin a été la cause essentielle et déterminante du dommage, aucune mesure n'ayant été prise par lui pour en limiter les effets dès l'apparition des premiers symptômes alarmants dus à la surmédication du méthotrexate®, notamment par une réaction professionnelle face aux alertes lancées par des personnels du service (...)".

Par ces motifs, la Cour statuant publiquement et par arrêt contradictoire,

  • Reçoit les appels,
  • Confirme le jugement du tribunal correctionnel sur la déclaration de culpabilité du médecin du centre de rééducation,

- Infirme le jugement sur la peine -

  • Condamne le médecin du centre de rééducation à la peine de 5 mois d'emprisonnement,
  • Dit qu'il sera sursis à l'exécution de la peine,
  • Le condamne également au paiement d'une amende correctionnelle de 2 000 euros

Commentaires

Dans le cadre des "Décisions de justice", la MACSF avait publié, en juin 2016, l'observation d'une patiente âgée de 92 ans, vivant en EHPAD, qui était traitée par méthotrexate® en prise hebdomadaire pour une polyarthrite rhumatoïde.

A la suite d’une erreur de prescription du médecin généraliste de l'EHPAD, l’immunosuppresseur avait été délivré quotidiennement par l’infirmière de l’EHPAD pendant une semaine.

La patiente décédait d’une pneumopathie infectieuse compliquant une aplasie médullaire due à ce surdosage médicamenteux.

La CCI retenait la responsabilité du médecin traitant qui s’était trompé dans la rédaction de son ordonnance et avait reconnu son erreur de prescription mais n’était jamais venu corriger la prescription erronée auprès de la patiente dans la maison de retraite.

En revanche, en ce qui concernait la pharmacienne, la Commission relevait qu’elle avait immédiatement repéré l’erreur de prescription, appelé le médecin, noté la posologie exacte au feutre sur la boîte, porté en personne les médicaments à la maison de retraite et prévenu l’infirmière de l’erreur de prescription.

Ainsi, aucun manquement ne pouvait être retenu à son encontre.

Dans cet article, il était rappelé que, depuis 2007, l’Afssaps avait été destinataire de signalements d’erreurs par prise quotidienne au lieu d’hebdomadaire du méthotrexate®.

Des mesures correctives avaient consisté en l’ajout de mises en garde dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) et la notice. Un avertissement explicite dans un encadré rouge figurait également sur les boites de ce médicament stipulant qu’il ne devait pas être pris tous les jours.

Or malgré la mise en œuvre de ces mesures, l’Afssaps avait eu connaissance, dans les six premiers mois de l’année 2011, de 4 cas de surdosage par prise quotidienne dont deux avaient entraîné le décès du patient.

Il s’agissait d’erreurs faites par le patient lui-même, d’erreurs de prescription (en mg/jour) ou de rédaction imprécise de l’ordonnance. Ces erreurs avaient été constatées en ville et en milieu hospitalier.

A la suite de ces cas, en juillet 2011, l'Afssaps avait rappelé les indications et le mode de prescription du médicament : "(...) Le méthotrexate®  est notamment indiqué en France dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, du psoriasis de l’adulte et en traitement d’entretien des leucémies aigues lymphoblastiques (LAL). Il est commercialisé sous les noms de Novatrex (Pfizer), Méthotrexate® (Bellon) et Imeth (Nordic Pharma).

Quelle que soit l’indication, la prise de méthotrexate s’effectue par voie orale en une prise unique par semaine et la posologie s’exprime en mg/semaine.Il est demandé aux prescripteurs de préciser sur l’ordonnance le jour de la semaine où le médicament doit être administré et rappelé au pharmacien et au personnel soignant la nécessité d’être vigilant lors de toute délivrance ou administration de ce médicament par voie orale (..)".

Malgré la mise en œuvre de ces mesures, l’ANSM -qui a succédé à l'Afssaps- a régulièrement eu connaissance d’erreurs concernant le méthotrexate®, liées à une incompréhension de la fréquence de prise.

Ces erreurs sont survenues soit à domicile, soit en établissement d’hébergement pour personnes âgées dépendantes (EHPAD) ou en établissement de santé (et plus particulièrement dans les services de soins non familiarisés avec ce traitement).

Fin 2016, par analogie avec ce qui est désigné aux Etats-Unis sous le nom de "never events", c'est-à-dire, ce qui ne devrait jamais arriver au bloc opératoire (comme les erreurs de personne, d'intervention, de côté ou les oublis de compresse et d'instrument), l'ANSM a publié la liste des accidents liés aux médicaments et aux dispositifs médicamenteux qui ne devraient ne plus se voir (Tableau 1) et les recommandations pour aboutir à ce résultat.

Leméthotrexate® en fait évidemment partie (tableau 2)

TABLEAU 1 Les évènements qui ne devraient jamais arriver - "Never Events"(d'après l'ANSM 2016)

  1. Erreur lors de la prise en charge des patients atteints de fibrillation auriculaire et traités avec des médicaments anticoagulants oraux
  2. Erreur lors de l’administration du chlorure de potassium injectable
  3. Erreur d’administration par injection intrathécale au lieu de la voie intraveineuse (IV)
  4. Erreur de rythme d’administration du méthotrexate par voie orale (hors cancérologie)
  5. Erreur d’administration de gaz à usage médical
  6. Erreur d’administration d'insuline
  7. Erreur d’administration de spécialités utilisées en anesthésie réanimation au bloc opératoire
  8. Erreur de programmation des dispositifs d’administration (pompes à perfusion, seringues électriques…)
  9. Erreur lors de l’administration ou l’utilisation de petits conditionnements unidoses en matière plastique (sérum physiologique, solution antiseptique…) notamment à la maternité ou en pédiatrie

TABLEAU 2 Recommandations de l'ANSM concernant la prescription du méthotrexate® par voie orale (2016)

  • Aux médecins : 

De mentionner systématiquement sur l’ordonnance et de manière bien visible le jour de la semaine où le médicament doit être pris. Ce dernier doit être déterminé avec le patient afin d’éviter toute confusion.

De porter une attention particulière aux patients âgés et/ou présentant des troubles cognitifs du fait du risque plus important de confusion.

  • Aux pharmaciens d’officine :

De s’assurer que le patient comprend les modalités de prise du méthotrexate®, et notamment sa fréquence.
D’indiquer sur le feuillet destiné au patient (téléchargeable sur internet) et sur la boîte, le jour de prise et lui remettre le feuillet à chaque délivrance.

  • Aux pharmaciens d’établissements de santé :

De diffuser aux services de soins, à chaque dispensation de méthotrexate®, le feuillet] destiné aux établissements de santé (téléchargeable sur Internet).

  • Aux directeurs d’EHPAD :

De diffuser le feuillet au personnel prenant en charge des personnes âgées sous méthotrexate®.

  • Aux personnels soignants :

D’être vigilants lors de toute administration de méthotrexate® par voie orale et de tracer le jour d’administration duméthotrexate® .

De conserver avec le traitement du patient le feuillet mis à disposition lors de la dispensation de ce dernier.

  • Aux patients :

Le méthotrexate® doit être pris une seule fois par semaine.

De choisir avec son médecin le jour de prise hebdomadaire, respecter cette prescription et demander à son pharmacien de l’indiquer sur la boîte du médicament et sur le feuillet patient.

En cas de doute, il est indispensable de se rapprocher de son médecin ou de son pharmacien.

De contacter immédiatement son médecin ou un service médical d’urgence médicale en cas de prise trop importante de méthotrexate®. Un surdosage peut se traduire par un ou plusieurs symptômes : ecchymoses (bleus) ou saignements inexpliqués, fatigue inhabituelle, fièvre, plaies ou inflammation de la bouche, nausées, vomissements, diarrhées sévères, selles foncées ou sang dans les selles.

L’ANSM rappelle que les professionnels de santé doivent déclarer immédiatement tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament dont ils ont connaissance au centre régional de pharmacovigilance dont ils dépendent géographiquement.
Les patients et les associations agréées de patients peuvent également signaler tout effet indésirable à leur centre régional de pharmacovigilance.

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